Mucosal Immunol. 2015 Jan;8(1):152-160. doi: 10.1038/mi.2014.53.
本論文は、a Featured Paper of the Society for Mucosal Immunologyに選出された。
【ポイント】
- 大腸内おけるグラム陰性菌（バクテロイデス属／プレボテラ属やエンテロバクター科）の存在が、炎症性腸疾患（IBD）の発症リスク因子であることは知られているが、グラム陽性菌の役割については不明であった。
- 本研究では、バンコマイシン投与によりグラム陽性細菌を除去すると、当該単球・マクロファージの大腸組織への浸潤が抑制され、IBDが改善することが明らかになった。
- バンコマイシン処置によって減少するグラム陽性細菌の主体はLachnospiraceaeであり、同菌が大腸上皮細胞に作用することによって単球・マクロファージを大腸炎症局所へ浸潤させるケモカインの産生が誘導されことを示した。
【Points】
- While the presence of Gram-negative bacteria (Bacteroides, Prevotella, and the Enterobacteriaceae family) in the colon is a risk factor for the development of inflammatory bowel disease (IBD), the role of Gram-positive bacteria has remained unclear.
- This study revealed that removing Gram-positive bacteria through vancomycin administration suppresses the infiltration of monocytes and macrophages into the colon, thereby improving IBD.
- The main group of Gram-positive bacteria reduced by vancomycin treatment is Lachnospiraceae, which act on colonic epithelial cells to induce the production of chemokines that promote the infiltration of monocytes and macrophages into sites of colonic inflammation.
【研究の背景】
16S rRNAシーケンシングを用いた最近の研究により、ヒトの腸内微生物叢は10¹³～10¹⁴個の微生物と最大1,150種から構成されており、これらはフィルミクテス門、バクテロイデス門、プロテオバクテリア門、アクチノバクテリア門、 Verrucomicrobiota、Fusobacteria門に属している。最近では、バクテロイデス属（Bacteroides）、プレボテラ属（Prevotella）、およびルミノコッカス属（Ruminococcus）が優勢な3つの主要な変異型、すなわち「エンテロタイプ」が存在することが提唱されている。これらのエンテロタイプは、国籍、性別、年齢、または体重によって決まるものではない。大腸の微生物叢は小腸のそれよりも密度が高く多様性にも富んでおり、主にグラム陽性のフィルミクテス門またはグラム陰性のバクテロイデス門の細菌で構成されており、ヒトとマウスで共通している。グラム陰性菌、 バクテロイデス属／プレボテラ属、あるいはエンテロバクター科）の存在はIBD発症の危険因子であるが、大腸炎におけるグラム陽性菌の役割は不明であった。
【研究成果の概要】
腸上皮層のバリア機能の破綻は、常在菌叢の流入および常在菌叢に対する不適切な免疫反応を引き起こし、炎症性腸疾患（IBD）の発症につながる。本研究では、マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎モデルを用いて、常在するグラム陽性菌が、大腸炎誘発性単球およびマクロファージの大腸への動員を誘発することを示した。注目すべきは、グラム陽性菌、特にラクノスピラ科の細菌を除去するバンコマイシンでマウスを前処理すると、単球／マクロファージの動員を選択的に阻害することで大腸炎の重症度が有意に軽減された。重要なことに、バンコマイシン処理は、炎症を起こした大腸への単球／マクロファージの動員に不可欠なケモカインであるCCR2リガンドの大腸上皮細胞における発現を特異的に低下させた。これらの結果を総合すると、グラム陽性共生菌が、大腸炎を引き起こす単球やマクロファージを動員することで大腸炎を誘発するという、これまで知られていなかった証拠が示された。我々の知見は、IBDの新たな治療法につながる可能性がある。
【研究成果の意義】
我々の研究結果によると、ラクノスピラ科（Lachnospiraceae）は、炎症を起こした結腸への単球／マクロファージの動員を引き起こすことが示された。種レベルでの解析では、この科には鞭毛を持つラクノスピラ科細菌A4が豊富に含まれていることが分かっている（未発表）。興味深いことに、クローン病患者および大腸炎マウスの血清は、Lachnospiraceae bacterium A4由来のフラジェリンと反応し、細菌性フラジェリンは、cECの基底側面に発現するTLR5によって認識される。cECのバリア機能が破壊されると、Lachnospiraceae属細菌A4が単球／マクロファージの動員を誘発するのかもしれない。実際に、フラジェリンは腸上皮細胞によるCCL2の分泌を誘導することが知られている。我々の結果は、遺伝的要因に加えて、グラム陽性菌の存在がIBD発症の環境要因であることを示唆している。単球／マクロファージの動員を阻害する新たな戦略が、これらの患者の予後を大幅に改善する可能性がある。