Immunity. 2014 Jul 17;41(1):5-7. doi: 10.1016/j.immuni.2014.07.004.
【ポイント】
- マクロファージと樹状細胞の両者への分化能を持つ前駆細胞（MDPs）が過去に報告されていました。それ以降、MDPが分岐点となって、その下流で、単球・マクロファージ前駆細胞（cMoPs）と樹状細胞前駆細胞（CDPs）が出現すると考えられてきました。
- Sathe らは、MDPsをクローンレベルで詳細に解析した結果、MDPsは、マクロファージ前駆細胞と樹状細胞前駆細胞から構成されており、両者への分化能をもった前駆細胞クローンはほとんど存在しないことを報告しました（Sathe et al., Immunity 2014 Jul 17;41(1):104-115）。
- この論文に関する私たちの概説と総評が、同号のPreviewsに掲載されました。
【Points】
- Precursor cells (MDPs) capable of differentiating into both macrophages and dendritic cells had been reported previously. Since then, it has been believed that MDPs serve as a branching point, with monocyte-macrophage precursor cells (cMoPs) and dendritic cell precursor cells (CDPs) emerging downstream of them.
- Sathe et al. reported that, following a detailed analysis of MDPs at the clonal level, MDPs are composed of macrophage progenitor cells and dendritic cell progenitor cells, and that there are virtually no progenitor cell clones capable of differentiating into both cell types (Sathe et al., Immunity 2014 Jul 17;41(1):104-115).
- Our overview and commentary on this paper were published in the “Previews” section of the same issue.
【研究の背景】
マクロファージと樹状細胞（DC）は、貪食作用やエンドサイトーシスによって死滅しつつある細胞や病原体を除去し、それによって組織の恒常性維持に寄与している。これらの細胞は細胞表面マーカーや機能が類似しているため、その発生学的起源や関係性については議論が交わされてきた。最近の研究によると、脳、肝臓、表皮などの成体組織に存在するマクロファージの一部は、出生前の胚性前駆細胞に由来する一方、腸、心臓、肺、真皮に存在する他のマクロファージは単球に由来することが示されている。炎症状態下では、単球はDC（単球由来DC）および組織常在性マクロファージへと分化する。単球および樹状細胞（DC）は、骨髄（BM）内の造血幹細胞（HSC）から、中間前駆細胞を経由して分化して生じる。多能性前駆細胞は、分化能の幅を順次失っていくことで、最終的には特定の造血系に特化した前駆細胞となる。マクロファージおよびDC前駆細胞（MDP）は、単球・マクロファージおよびDCへと分化するが、他の造血系細胞系には分化しないことが、マウスの骨髄（BM）に存在すると提唱されている（Fogg et al., 2006）。MDP は、ケモカイン受容体 CX3CR1 の発現によって、顆粒球・マクロファージ前駆細胞（GMP）と区別される（Fogg et al., 2006）。さらに、共通DC前駆細胞（CDP）は、常在性従来型DC（cDC）および形質細胞様DC（pDC）への分化が厳密に決定づけられている（Naik et al., 2007; Onai et al., 2007, 2013）。GMPは顆粒球への分化能を失うことでMDPへと分化し、さらにCDPおよび共通単球前駆細胞（cMoP）へと分化すると考えられていた（Hettinger et al., 2013）。したがって、MDPはDCと単球・マクロファージの分化の分岐点として一般に認められていた（図1）。
【論文の概要】
リンパ組織常在性DCはcDCとpDCから構成されており、マウスにおいてはcDCはさらにCD8a+Clec9A+およびCD8a-Clec9A-のサブポピュレーションに分類される。今回、Satheらは、従来の定義に基づき、MDPsを単離した。養子移植実験により、MDPsが脾臓において単球・マクロファージ、常在性cDC亜集団であるCD8a+Clec9A+およびCD8a Clec9A 、ならびにpDCを生成することが確認された。一方、過去の報告とは異なり、MDPsには無視できない顆粒球分化能が確認された。そこで、Satheら (2014)は、限界希釈法による解析を行った。彼らは、MDPsをFLおよびM-CSFとともに培養し、MDPには多くのマクロファージ前駆細胞が含まれているものの、常在性cDCおよびpDCの分化能を持つDC前駆細胞はごくわずかであった。さらにSatheらは、クローンアッセイを行い、単一MDPに由来する61のクローンのうち、58はマクロファージのみを産生し、1つはDCのみを産生し、残りの2つはマクロファージとDCの両方を産生した。従って、bipotent MDPクローンの頻度は約3.2%であり、MDPにはマクロファージおよびDCを産生するbipotentクローンがごくわずかしか含まれていないことが示された。
【研究成果の意義】
これらの知見に基づき、現在一般に受け入れられている発生関係とは対照的に、定常状態においてMDPがDC発生の中間前駆細胞ではないという、単球・マクロファージおよびDCの発生に関する別のロードマップを提案することができる（図1）。DC限定前駆細胞であるCDPと、単球限定前駆細胞であるcMoPは、依然としてそれぞれ、常在性DCおよび単球・マクロファージを供給する。これらのサブセットの起源や、CDPとcMoPの間に発生上の分岐点があるかどうかについては依然として議論の余地があるものの、リンパ球系プライム多能性前駆細胞（LMPP）の段階で分岐が生じている可能性がある。
図１ 単球、マクロファージおよびDCの代替分化モデル
従来のモデルでは、マクロファージおよびDC前駆細胞（MDPs）は、共通単球前駆細胞（cMoPs）および共通DC前駆細胞（CDPs）を生み出し、定常状態において単球、単球由来マクロファージ、ならびに常在性DCの維持に寄与すると考えられている。Satheらは、MDPはoligopotentであり骨髄系前駆細胞（MPs）に含まれるという、別のモデルを提唱した。リンパ球系プライミングを受けた多能性前駆細胞（LMPP）は、CDPを直接生じさせる可能性がある。