Immunity. 2011 Feb 25;34(2):247-57. doi: 10.1016/j.immuni.2011.02.002.
【ポイント】
- 消化管などの粘膜面では、特に感染のない状態でも恒常的に大量のＩｇＡが作られています。このＩｇＡは、無数に存在する常在菌から粘膜を守り、常在菌のバランスを維持することに役立っています。
- 私たちのグループは、今回新たに、この恒常的なＩｇＡ産生の仕組みを突き止めました。具体的には、腸内常在菌からの刺激が起点となり、Ⅰ型インターフェロン（ＩＦＮ）が産生されて、その刺激を受けた樹状細胞が「粘膜型」に変化します。
- 「粘膜型」の樹状細胞では、ＩｇＡの産生を促すＡＰＲＩＬやＢＡＦＦというたんぱく質が多く発現しており、ＩｇＡの産生を効率よく誘導することを明らかにしました。
- これらのたんぱく質やその産生細胞である樹状細胞を標的にすることで、新しいワクチンの開発や自己免疫病の治療に役立つものと期待されます。
【Points】
- Mucosal surfaces such as the gastrointestinal tract produce large amounts of IgA in the absence of infection. This IgA protects the mucosa from the myriad of commensal bacteria present and helps maintain the balance of commensal bacteria.
- Our group has newly discovered the mechanism of this constant IgA production. Specifically, stimulation from commensal bacteria in the intestine triggers the production of type I interferon (IFN), which in turn stimulates dendritic cells (DCs) to change into the “mucosal type”.
- The “mucosal type” DCs express more APRIL and BAFF proteins that promote the production of IgA.
- Targeting these proteins and “mucosal type” DCs is expected to be useful in the development of new vaccines and the treatment of autoimmune diseases.
【研究の背景】
ウイルスや細菌などの病原体は、呼吸器や消化管などの粘膜を介して感染することが知られています。粘膜面では、病原体の感染に対してＩｇＡ抗体が主体となって、病原体である抗原と特異的に結合し、防御応答が誘導されます。ＩｇＡは、病原体が粘膜上皮細胞に付着•定着することを阻止したり、病原体から生産される毒素や酵素を中和することによって、感染からの防御に貢献しています。実用化が期待されている粘膜ワクチン注５）は、病原体に対するＩｇＡをいかに効率よく粘膜面で産生できるかが実用化の鍵となっています。一方、粘膜面では特に感染のない状態でも、恒常的に大量のＩｇＡが産生されています。このＩｇＡの役割は、無数に存在する常在菌から粘膜を守りながらそれら常在菌と共生する、さらには病原体に特異的なＩｇＡが誘導されるまでの数日間を補完する上で重要であると考えられていますが、その産生の仕組みはよく分かっていませんでした。
ＩｇＡの産生経路は、Ｔ細胞注６）が必要なものと不必要なものの２種類に分けられます。特定の病原体に対して産生されるＩｇＡはＴ細胞が必要な経路を介して産生されるのに対して、恒常的に産生されているＩｇＡはＴ細胞を必要としない経路を介しても産生されます。後者は、今世紀になって発見された新しい経路で、樹状細胞が重要な役割を担っていると考えられています。腸管粘膜においては、Ｂ細胞注７）がパイエル板や腸間膜リンパ節などといった腸管粘膜リンパ組織注８）で分化した後、最終的に腸管粘膜固有層に移行してＩｇＡを産生する形質細胞に分化することが分かっています。また、樹状細胞は腸管粘膜リンパ組織に局在していることも分かっていました（図１）。
しかし、どのようにして恒常的にＩｇＡの産生が誘導されるのか、樹状細胞がどのような役割を果たしているかは不明でした。
図１．腸粘膜ＩｇＡの恒常的産生誘導機構と樹状細胞の局在
【研究成果の概要】
樹状細胞は、従来型樹状細胞（ｃＤＣ）と形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に分類されます。私たちは、ｃＤＣとｐＤＣが恒常的なＩｇＡの産生にどのような役割をしているのかを調べる目的で、たくさんのマウスの腸管粘膜リンパ組織からｃＤＣやｐＤＣを採取しました。分化することでＩｇＡを産生するＢ細胞と、ｃＤＣやｐＤＣを一緒に培養した結果、ｃＤＣに比べてｐＤＣが強くＩｇＡの産生を誘導することを突き止めました。また、このＩｇＡ産生に必要なＡＰＲＩＬやＢＡＦＦがｐＤＣで多く発現していることが分かりました。さらに、ｐＤＣのＩｇＡを産生する能力は、このＡＰＲＩＬやＢＡＦＦによるものであることも証明しました 。
全身で見られる通常のｐＤＣは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦが多く発現している「粘膜型」のｐＤＣに、どのようにして変化するのでしょうか？ 本研究グループは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現を誘導することが報告されているⅠ型ＩＦＮに着目しました。そこでⅠ型ＩＦＮの受容体を欠損するマウスの腸管粘膜リンパ組織からｐＤＣを採取して、正常マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したｐＤＣと比較しました。すると、Ⅰ型ＩＦＮ受容体欠損マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したｐＤＣでは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現が著しく減少していること（図３Ａ）、また、ＩｇＡの産生を誘導する能力が著しく低下しており、さらにこの培養系にＡＰＲＩＬあるいはＢＡＦＦを補充することにより、ＩｇＡの産生が回復することも分かりました。これらの結果は、正常なマウスの腸管粘膜リンパ組織においてⅠ型ＩＦＮが産生され、Ⅰ型ＩＦＮはｐＤＣにＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの産生を促して、ｐＤＣを「粘膜型」に変化させていることを示しています。
ここで、正常なマウスの腸管粘膜リンパ組織において、実際にⅠ型ＩＦＮを生産している細胞の特定を試みた結果、リンパ組織を取り囲む支持組織のストローマ細胞注９）において、Ⅰ型ＩＦＮが恒常的に発現していることが分かりました。また興味深いことに、腸内常在菌の存在しない無菌マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したストローマ細胞では、Ⅰ型ＩＦＮの発現が認められませんでした。これらの結果から、腸粘膜リンパ組織において、ストローマ細胞からのⅠ型ＩＦＮの産生には腸内常在菌からの恒常的な刺激が必要不可欠であることも分かりました。さらに、ストローマ細胞から産生されるⅠ型ＩＦＮがｐＤＣを刺激して、同細胞にＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現が誘導され、その刺激でＢ細胞が分化した結果、ＩｇＡが恒常的に産生されているとも考えられました（図２）。
図２．Ｉ型ＩＦＮによるｐＤＣへのＩｇＡ産生誘導能力の付与
【研究成果の意義】
今回、腸内粘膜でＩｇＡが恒常的に産生されるメカニズムが明らかになり、ｐＤＣがＩｇＡの産生を促すＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの産生細胞として、重要な役割を担うことが分かりました。一方、Ⅰ型ＩＦＮやＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦの過剰生産は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）やシェーグレン症候群をはじめとする自己免疫疾患や、ある種のがんの病態形成の一因になることも、ヒトやマウスで報告されています。本成果は、腸管免疫系における、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦおよびその産生細胞であるｐＤＣを標的とした、新しいワクチン開発や自己免疫疾患の治療戦略に役立つものと期待されます。