研究内容Research

Immunity. 2013 Sep 19;39(3):584-98. doi: 10.1016/j.immuni.2013.06.019.

【ポイント】

• 免疫反応は、病原体を排除することで宿主を防衛すると同時に組織を傷害する“諸刃の剣”です。激しい免疫反応ほど、それを適度に抑制する仕組みが必要不可欠です。
• 私たちのグループは、今回新たに、樹状細胞による血球貪食が、過剰な免疫反応を抑制し、組織傷害による個体の死を回避することを発見しました。
• 血球貪食に基づく感染症や自己免疫疾患の診断、さらに樹状細胞を用いたこれら疾患への治療への応用が期待できます。

【Points】

• The immune response is a "double-edged sword" that defends the host by eliminating pathogens and at the same time injuring tissues. The more intense the immune response, the more essential it is to have a system that moderately suppresses it.
• Our group has newly discovered that hemophagocytosis by dendritic cells (DCs) suppresses excessive immune responses and avoids the death of individuals due to tissue injury.
• This finding has potential applications in the diagnosis of infectious diseases and autoimmune diseases based on hemophagocytosis, as well as in the treatment of these diseases using DCs.

【研究の背景】

免疫反応は、病原体を排除することで宿主を防衛すると同時に組織を傷害する、いわば“諸刃の剣”です。感染や炎症が起こるとＤＣは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）をはじめとするセンサーで病原体の特徴を認識し、獲得免疫系を活性化して病原体を排除します。しかしながら、活性化された免疫反応、特にサイトカイン、化学伝達物質、ウィルスを排除するキラーＴ細胞（ＣＴＬ）などは、病原体の排除に役立つと同時に組織を傷害します。従って、免疫反応には、病原体排除と組織傷害のバランスを調節・維持するための仕組みが必要になります。激しい免疫反応ほど、そのバランスを適度に調節する仕組みの重要性が増すことになります。しかし、激しい免疫反応時のバランス調節機構に関してはよくわかっていませんでした。
激しい炎症時には、貪食細胞による血球細胞の貪食が起こり、さらにいくつかの診断基準を満たす場合をヒト血球貪食症候群（ＨＰＳ: Hemophagocytic Syndrome）と言いますが、その仕組みは不明でした。先天的な原因で発症する一次性ＨＰＳはＣＴＬなどの遺伝子に異常があり、過剰に活性化した貪食細胞を死滅させることができずに血球細胞が貪食されると考えられていましたが、貪食細胞がなぜ血球細胞の貪食に至るのかなど、詳しい仕組みはわかっていませんでした。また、二次性ＨＰＳは原因が多様であるため、一次性ＨＰＳと同様な仕組みで血球細胞の貪食が起こっているのかも不明です。ＨＰＳは適切な治療が施されないと死に至ることもあることから、その仕組みの解明と早期診断技術の確立が待たれていました。

【研究成果の概要】

研究グループは、炎症時の血球細胞の貪食の仕組みを明らかにするために、代表的なＴＬＲが認識するリガンドであるＣｐＧ（微生物に多くみられるＤＮＡ配列）あるいはpoly I:C（ウイルスの構成成分に類似の合成ＲＮＡ）を高濃度で野生型マウスに投与して免疫反応を活性化させました。その結果、骨髄、脾臓、末梢血などで“血球貪食”現象が観察されました（図１左）。貪食される細胞は主に未熟な有核赤血球でしたが、脱核した成熟赤血球も混在していました。また、貪食細胞が単球由来ＤＣであることもわかりました。ヒトでは、ＥＢウィルス、サイトメガロウィルス、ＨＩＶなどの慢性感染症でＨＰＳが観察されます。そこで、マウスに慢性感染するリンパ球性脈絡髄膜炎ウィルスクローン13株（ＬＣＭＶ　Ｃ１３:Lymphocytic Choriomeningitis Virus Clone 13）を感染させたところ、“血球貪食”が効率よく誘導されました（図１右）。これらのマウス血球貪食症候群モデルを用いて、“血球貪食”機構の詳細を調べたところ、高濃度ＴＬＲリガンドあるいはＬＣＭＶ　Ｃ１３によって赤血球系細胞にアポトーシス注９）が起こり、フォスファチジルセリン（ＰＳ）が膜表面に露出して、単球由来ＤＣ上のＰＳ受容体に結合し、貪食されていました。

興味深いことに、単球由来ＤＣは血球を貪食すると、血清中にＩＬ－１０やＴＧＦ－といった免疫抑制性サイトカインを産生しました（図２）。この血球貪食によって産生するＩＬ－１０の免疫学的意義を明らかにするために、単球由来ＤＣがＩＬ－１０を産生できないマウスを用いてその血球貪食について解析しました。同マウスにＬＣＭＶ　Ｃ１３を感染させたところ、ウィルスを排除するＣＴＬが誘導され、ＬＣＭＶ　Ｃ１３の排除が亢進しましたが、一方、ＣＴＬによって肝傷害が重症化して半数以上のマウスが死亡しました（図３）。このことから、血球貪食現象はＩＬ－１０の産生を介して過剰な免疫応答を抑制していること、特に重篤な感染症において個体の死を回避する免疫寛容システムとして非常に重要であることが明らかになりました（図４）。

【研究成果の意義】

今回、二次性ＨＰＳなどで観察される“血球貪食”は、貪食細胞が異常をきたして血球細胞を貪食しているのではなく、感染などによりアポトーシスを起こした赤血球系細胞などを単球由来ＤＣをはじめとする貪食細胞によって貪食される現象であることがわかりました。また、単球由来ＤＣは血球貪食によって免疫応答を抑制させるサイトカインを産生させ、過剰な免疫反応を抑えることで個体を死から守っていることがわかりました。これまで“血球貪食”は、ＨＰＳや他の激しい炎症状態の１指標とされてきましたが、本研究成果は、“血球貪食”が炎症抑制反応のバイオマーカーになり得る可能性を提示しています。また、“血球貪食”は激しい炎症状態を抑えることで自らの死を防ぐ代わりに病原体の排除を見送る、宿主〜病原体間の共生戦略ととらえることもできます。

本研究成果は、慢性感染成立における新たな生物学的視点を提供するものです。また、免疫細胞の暴走など過剰な免疫反応を伴う感染症・自己免疫病に対する新たな診断法・治療法の開発が期待できるものです。

図３　血球貪食による過剰な免疫反応の抑制
AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、GOTともいう）およびALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ、GPTともいう）は肝細胞の障害の指標。血球貪食したDCからIL-10が産生されないマウス（CKO）では、LCMV C13感染後の肝組織傷害と個体の死亡率が亢進した。

図４　血球貪食メカニズムのまとめ
高濃度のTLRリガンドや重篤なウィルス感染により赤血球系細胞上にフォスファティジルセリン（PS）が発現し、これが単球由来DCに認識されて血球貪食が誘導される。その結果、単球由来DCからIL-10が産生されて過剰な免疫応答が抑制される。